Главная / Библиотека / Для врачей / Медицинские публикации / Оптимизация программы ЭКО и ПЭ у пациенток со сниженным ответом яичников на стимуляцию суперовуляции
Несмотря на достижения вспомогательных репродуктивных технологий, в настоящее время 9-24% пациенток программы ЭКО и ПЭ имеют сниженную реакцию яичников на стимуляцию суперовуляции [12]. По данным нашего отделения доля женщин со сниженной реакцией яичников при однократном проведении стимуляции суперовуляции составляет 23,8 %, из них 13% - это пациентки в возрасте до 38 лет.
Диагностические критерии, определяющие сниженную реакцию яичников в протоколах стимуляции суперовуляции, до настоящего времени четко не определены. Наиболее часто «бедным» ответом на стимуляцию считают рост и созревание не более 3 фолликулов размером > 17мм при применении индукторов фолликулогенеза в наиболее распространенных протоколах [6, 8]. Пациентки, для которых при стимуляции суперовуляции требуется применение больших доз гонадотропинов (для созревания более 3 фолликулов требуется более 450 IU), более длительная стимуляция или, у которых в день введения триггера овуляции пиковая концентрация эстрадиола в сыворотке крови не превышает 500 pg/ml, также могут относиться к категории с «бедным» ответом на стимуляцию [5,7,11,15].
При наличии «бедного» ответа яичников стандартных протоколах ЭКО, независимо от причин, затруднен или даже невозможен этап переноса эмбрионов. В связи с этим у таких больных снижается как показатель частоты наступления беременности на стимулированный цикл (за счет прерывания программы из-за невозможности получения хотя бы единственного эмбриона хорошего качества), так и показатель частоты наступления беременности на перенос эмбрионов (за счет переноса 1 или 2 эмбрионов при отсутствии возможности отбора эмбрионов лучшего качества) [3, 8].
Известно, что эффективность стимуляции суперовуляции во многом зависит от схемы введения и дозы введенных препаратов. Различные схемы стимуляции только гонадотропинами или на фоне десенситизации гипофиза агонистами ГнРГ и антагонистами ГнРГ имеют свои преимущества и недостатки и могут существенным образом повлиять на исход лечения бесплодия методом ЭКО[15].
Единого мнения о тактике проведения повторных циклов ЭКО у пациенток со сниженным ответом на стандартные дозы гонадотропинов не существует. Многие врачи – клиницисты прибегают к простому увеличению ежедневной дозы гонадотропина, несмотря на то, что доказательства целесообразности таких действий не были получены [7,15]. Некоторые авторы предлагают, как вообще отказаться от применения агонистов ГнРГ, так и использовать короткие(flare – up) протоколы или ограничивать их назначение с 21 –го дня предшествующего цикла до 1-2 дня лечебного цикла (в прерванном режиме) [3,5,13,14].
Использование антагонистов ГнРГ для улучшения результатов лечения пациенток со слабым ответом на стимуляцию также широко обсуждается [5,7,9,16]. По некоторым данным улучшению ответа яичников может способствовать применение оральных контрацептивов, эстрогенов и прогестерона в предшествующих циклах. Однако показатели наступления беременности по-прежнему остаются низкими в сравнении с показателями пациенток с адекватным ответом на стимуляцию [8,15].
Целью настоящего исследования явилось сравнение эффективности и целесообразности применения длинного протокола с агонистами ГнРГ и схемы стимуляции суперовуляции с антагонистами ГнРГ в программе ЭКО у пациенток со сниженным ответом яичников на стимуляторы суперовуляции.
Материалы и методы: В исследование были включены 64 пациентки в возрасте до 38 лет, с регулярным менструальным циклом, имеющие в анамнезе не менее 1 попытки ЭКО со сниженным ответом яичников на стимуляторы суперовуляции (в том числе пациентки после оперативных вмешательств на яичниках в анамнезе, и пациентки, не имеющие видимых причин, негативно влияющих на овариальный резерв), которые были разделены на 2 группы по схемам стимуляции суперовуляции. При анализе клинико-лабораторных характеристик не выявлено статистически значимых различий в возрасте, длительности бесплодия, гормональных и эхографических параметрах пациенток обеих групп. Первичное бесплодие отмечено у 14 (41,2%) женщин первой группы и 12 (40%) женщин второй, вторичное - у 20 (58,8%) и 18 (60%) пациенток соответственно. В первой группе (n=34) использовался протокол с предварительной десенситизацией гипоталамо-гипофизарной системы агонистами ГнРГ с 21-23 дня цикла. Во второй группе (n=30) - проводилась стимуляция суперовуляции с применением антагонистов ГнРГ, введение которых начиналось при достижении фолликулами диаметра 14 мм. В качестве индуктора овуляции в обеих группах применялся рекомбинантный ФСГ в индивидуально подбираемых дозах. В качестве триггера овуляции использовался препарат человеческого хорионического гонадотропина. Для поддержки лютеиновой фазы в обеих группах через 24 часа после трансвагинальной пункции фолликулов назначали микронизированный прогестерон – утрожестан в дозе 600мг/сутки в сочетании с 5000 МЕ ХГ в день переноса эмбрионов и 1500 МЕ ХГ на 2, 5 и 9-й день после него. Конечная эффективность лечения с применением в схемах стимуляции суперовуляции двух групп препаратов аналогов ГнРГ оценивалась по частоте наступления беременности на цикл стимуляции и на перенос эмбрионов. С целью диагностики беременности всем пациенткам через 14 дней после переноса эмбрионов определяли сывороточную концентрацию b-ХГ. Тест считали положительным при уровне b-ХГ более 20 МЕ\л («биохимическая» беременность).
Результаты исследования и обсуждение: среди пациенток с однократно отмеченной сниженной реакцией яичников на стимуляторы овуляции ее частота при повторном проведении стимуляции суперовуляции составила в первой группе 76,5%, во второй группе – 73,3%. Продолжительность применения агонистов ГнРГ составила 23,06±3,05 дня. Продолжительность применения антагонистов ГнРГ – 3,51±1,07 дня. Общая продолжительность стимуляции суперовуляции составила соответственно 11,18±2,62 и 10,5±1,51 дня. Суммарная доза гонадоторопинов, потребовавшихся для стимуляции, в 1 группе составила 35,06±12,06 ампулы (2629±904 МЕ), во второй группе 29,4±8,21 ампулы (2203±616 МЕ).
Полученные данные можно объяснить тем, что механизм действия антагонистов ГнРГ отличен от агонистов ГнРГ. Фармакокинетику антагонистов ГнРГ характеризуют быстрое начало действия (в течение нескольких часов), связанное с высокой биодоступностью и прямым блокирующим действием на рецепторы гонадотрофов, восстановление уровня гонадотропинов после прекращения инъекций, связанное с быстрым выведением и немедленной обратимостью их действия на рецепторы. Назначение антагонистов ГнРГ в схемах стимуляции суперовуляции требуется в то время, когда существует риск преждевременного выброса ЛГ. Таким образом, продолжительность применения аналогов ГнРГ сокращается до 4-5 дней по сравнению с 22-26 днями при применении традиционных агонистов ГнРГ. Подавление эндогенного ФСГ происходит в поздней фолликулиновой фазе в меньшей степени, чем ЛГ. По этой причине для цикла стимуляции суперовуляции требуются меньшие дозы ФСГ [5,15,16].
Сравнительный анализ результатов эмбриологического этапа не выявил статистически значимых различий в количестве аспирированных фолликулов и числе полученных ооцитов(1,78±0,97 и 1,63±1,09 соответственно).
Частота отмены лечебных циклов до этапа переноса эмбрионов составила 23,5% в первой группе, и 30% во второй группе. У 2 пациенток, которые получали антагонисты ГнРГ, перенос эмбрионов был отменен и произведена криоконсервация эмбрионов из-за кровянистых выделений из половых путей, возникших на фоне применения антагонистов ГнРГ, что может быть объяснено значительным снижением концентрации эстрадиола в плазме крови и, как следствие, неполноценностью эндометрия [8].
Синдром гиперстимуляции яичников не развился ни у одной из пациенток. Эффективность применения протокола с антагонистами ГнРГ и длинного протокола с агонистами ГнРГ достоверно не различалась: в группе пациенток, получавших агонисты ГнРГ, наступило 5 беременностей, из них 4 клинических и 1 биохимическая. В группе пациенток с антагонистами ГнРГ – 2 клинических и 1 биохимическая беременность. Частота наступления беременности на цикл составила 14,7% и 10% соответственно. Частота наступления беременности на перенос эмбрионов составила в 1 группе 19,2%. Во второй группе – 14,28%.
Недавние исследования убедительно показали, что слабый ответ на стимуляцию суперовуляции может являться первым признаком старения репродуктивной системы. Первоначально в наше исследование были включены пациентки с нормальным уровнем ФСГ и регулярным менструальным циклом, однако при динамическом наблюдении у 43,75 % больных было зарегистрировано повышение уровня ФСГ до 10-15 МЕ/л. Однако, следует отметить, что значения концентрации ФСГ оказались вариабельными, и уровень гормона мог колебаться в различных менструальных циклах, что затрудняло оценку истинного состояния репродуктивной системы.
Индивидуальный подбор адекватной схемы стимуляции суперовуляции может улучшить результаты проведения программы ЭКО, но показатели частоты наступления беременности у данной группы больных остаются одинаково низкими. Несмотря на то, что предложено несколько возможных этиологических факторов, снижение овариального резерва вероятнее всего является основной причиной «бедного» ответа яичников на проводимую стимуляцию суперовуляции [1,2,4], что в свою очередь ограничивает эффективность применения схем стимуляции суперовуляции как с применением агонистов, так и антагонистов ГнРГ, т.е. у женщин со сниженным ответом яичников на стимуляцию суперовуляции эффективность лечения бесплодия в большей степени зависит от состояния овариального резерва пациенток, чем от выбранных схем индукции суперовуляции. Не существует точного прогностического теста для оценки степени ответа яичников на стимуляцию суперовуляции, однако существует ряд тестов для определения овариального резерва с различной прогностической значимостью. Высокий уровень ФСГ(более 12-15МЕ/л), повышенный уровень эстрадиола(более30 -75 пг/мл) и пониженный уровень ингибина В(менее 45 пг/мл) в сыворотке крови на 2-3 день менструального цикла рассматриваются в настоящее время основными прогностическими характеристиками. Кроме того, пониженная концентрация в сыворотке крови антимюллеровского гормона может служить еще одним индикатором старения яичника [6,9,10,11].
Диагностика функционального состояния яичников до начала терапии позволяет адекватно выбрать тактику лечения, дозу препаратов и избежать возможного развития осложнений. Таким образом, нечеткость диагностических критериев, определяющих «бедный» ответ на стимуляцию, отсутствие комплексной оценки овариального резерва, позволяющей прогнозировать реакцию яичников на введение индукторов, затрудняют выбор наиболее эффективного и безопасного протокола индукции овуляции, что в конечном итоге ухудшает результаты лечения бесплодия у данного контингента больных и требует дальнейших исследований.
М.А. Милютина
Список литературы:
1. Боярский К.Ю. Овариальная стимуляция и фолликулогенез в конце 80-х: на пороге будущего// Проблемы Репродукции. – 1997. – № 4 (3). – с.61-68.
2. Боярский К.Ю. Функциональные тесты, определяющие овариальный резерв, и вспомогательные репродуктивные технологии// Проблемы репродукции. – 1998. – N3. – с.26-31.
3. Назаренко Т.А., Мишиева Н.Г., Соловьева Н.Г., и соавт. Ингибин В как маркер овариального резерва у женщин с различными формами бесплодия// Проблемы репродукции. – 2005. – №3.
4. Akman MA, Erden HF, Tosun SB, et al. Comparison of agonistic flare-up-protocol and antagonistic multiple dose protocol in ovarian stimulation of poor responders: results of a prospective randomized trial// Hum Reprod. – 2001. – 16(5). – P.868-870.
5. Bancsi LF, Broekmans FJ, Eijkemans MJ, et al. Predictors of poor ovarian response in in vitro fertilization: a prospective study comparing basal markers of ovarian reserve// Fertil Steril. – 2002. – 77(2). – P.328-336.
6. Barri, P.N., Martinez, F., Coroleu, B., et al. Managing non-responders. Fertility and Reproductive Medicine// Proceedings of XVI World Congress on Fertility and Sterility. – 1998. – P.127-137.
7. Copperman AB. Antagonists in poor-responder patients// Fertil Steril. – 2003. – V.80. – P.S16-S24.
8. Creus M, Penarrubia J, Fabregues F, et al. Day 3 serum inhibin B and FSH and age as predictors of assisted reproduction treatment outcome// Hum Reprod. – 2000. – 15(11). –P.2341-2346.
de Wet A., Laven J., de Jong F., et al. Antimulleran hormone serum levels: a putative marker for ovarian aging// Fertil Steril. – 2002. – V.77. – P.357-362.
9. Gorgy, A., Taramissi, M. Defining and predicting the poor responder// Fertil. Steril. – 2001. – V.75. – P.226-227.
10. Keay SD, Liversedge NH, Mathur RS, et al. Assisted conception following poor ovarian response to gonadotrophin stimulation// Br J Obstet Gynaecol. – 1997. – V.104(5). – P.521-527.
11. Mohamed KA, Davies WA, Allsopp J, et al. Agonist "flare-up" versus antagonist in the management of poor responders undergoing in vitro fertilization treatment// Fertil Steril. – 2005. – V.83(2). – P.331-335.
12. Morgia F, Sbracia M, Schimberni M, et al. A controlled trial of natural cycle versus microdose gonadotropin-releasing hormone analog flare cycles in poor responders undergoing in vitro fertilization// Fertil Steril. – 2004. – V.81(6). – P.1542-1547.
13. Tarlatzis BC, Zepiridis L, Grimbizis G, et al. Clinical management of low ovarian response to stimulation for IVF: a systematic review// Hum Reprod Update. – 2003. –V.9(1). – P.61-76.
14. Ubaldi FM, Rienzi L, et al. Management of poor responders in IVF. // Reprod Biomed Online 2005; 10:235-46/
